这种致死性前列腺癌或可获益于免疫疗法

某位患者在基线状态下与治疗24周后的CT扫描对比。该患者在达到最佳疗效时，其目标病灶的总直径减少了52%。

约翰霍普金斯Kimmel癌症中心与Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的研究人员近期在Oncotarget杂志上发表了一项研究。他们在研究中联合使用两种免疫检查点阻断剂治疗一种致死性晚期前列腺癌。结果表明，前列腺癌的一种基因亚型或可获益于这种免疫疗法组合。

该研究联合使用ipilimumab和nivolumab（纳武利尤单抗）治疗15名AR-V7阳性前列腺癌患者，这是针对这种特定类型的前列腺癌开展的首个临床试验，同时也是报道联合使用ipilimumab和nivolumab免疫疗法治疗前列腺癌的首个研究。

AR-V7阳性前列腺癌最早由约翰霍普金斯大学在2014年发现。这种癌症在6~9个月内就能致人死亡，且缺乏治疗选择。

“这是Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所自成立以来给予支持的第一个前列腺癌研究，首次证明了免疫疗法确实能使某些前列腺癌患者获益，而前列腺癌以前被认为是完全对免疫疗法不敏感的癌症类型，”Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的主任Drew Pardoll博士说。

15名患者在2016年12月至2017年10月入组该试验。在该试验中，他们每3周接受4剂nivolumab (3 mg/kg) + ipilimumab (1 mg/kg)静脉输注治疗，之后每2周接受nivolumab (3 mg/kg)单药维持治疗。

数据显示，15名患者中有2名患者(13%)的前列腺特异性抗原水平降低了至少50%。更令人鼓舞的是，四分之一的患者达到了客观缓解，也就是说，这些患者的肿瘤通过ipilimumab + nivolumab联合免疫治疗达到了部分缩小或完全消失，而且这些患者的客观缓解一般都持续至少9个月。另外，其中至少有两名患者能存活18个月以上，这比AR-V7阳性前列腺癌患者的预期生存期要长得多。

15名患者中有6名患者(40%)的前列腺癌携带了与BRCA通路有关的DNA修复基因的体细胞和/或生殖细胞突变。在这6名患者中分别检测到BRCA2、ATM和ERCC4的基因突变。

“值得注意的是，携带其中一种基因突变的患者都能获益于ipilimumab + nivolumab联合免疫治疗，尤其是两名携带BRCA2突变的患者，”该研究的资深作者Emmanuel Antonarakis说。

“这一发现很重要，因为BRCA2这种基因并不是以前被认为能使患者对免疫检查点抑制剂敏感的基因，如果这一发现是真的，那么它将对其他疾病产生深远的影响，比如经常发生BRCA2突变的乳腺癌和卵巢癌，”Antonarakis讲。“在前列腺癌患者中，大约20-25%的患者都携带了BRCA2和相关基因的突变，这些突变与一种叫做同源重组的DNA修复过程有关。该研究表明，这些基因突变可能在AR-V7阳性前列腺癌患者中更为常见。”

虽然前列腺癌通常被视为一种低突变负荷肿瘤，而且当免疫检查点阻断剂用作单药治疗时仅导致了罕见的临床消退，但是当前的研究数据表明，AR-V7阳性前列腺癌与更多的DNA修复基因突变和更高的突变负荷有关，可以通过使用联合免疫治疗来进一步利用免疫检查点阻断剂。

“如果这些发现得以证实，这将为几乎没有什么好治疗方法的AR-V7阳性前列腺癌患者带来一些希望，”Antonarakis说。

该研究表明，nivolumab + ipilimumab联合免疫治疗在AR-V7阳性晚期前列腺癌患者中具有可接受的安全性和耐受性。Antonarakis表示，基于这些鼓舞人心的初步研究结果，他将扩大这项研究，招募更多患者。